Inibitore orale di MEK Trametinib in pazienti con melanoma avanzato
MEK è un membro della cascata di segnalazione MAPK comunemente attivata nel melanoma.
L’inibizione diretta di MEK blocca la proliferazione cellulare e induce apoptosi.
Uno studio ha analizzato i dati di sicurezza, efficacia e genotipo per Trametinib , un inibitore di MEK orale, nei pazienti con melanoma.
Lo studio multicentrico, di fase 1 era diviso in 3 parti ( intensificazione del dosaggio, espansione della coorte e valutazione farmacodinamica ).
Sono stati presentati i risultati relativi ai pazienti con melanoma.
E’ stato valutato lo status mutazionale di BRAF mediante campioni bioptici; i tessuti disponibili sono stati sottoposti ad analisi esplorativa del genotipo.
La risposta di malattia è stata misurata con i criteri RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ) e gli eventi avversi sono stati definiti in base ai comuni criteri di tossicità.
Nello studio sono stati arruolati 97 pazienti con melanoma, inclusi 81 con melanoma primario cutaneo o non-noto ( 36 mutanti BRAF, 39 BRAF wild-type, 6 BRAF di status non-noto ), e 16 con melanoma uveale.
I più comuni eventi avversi legati al trattamento sono stati rash o dermatite acneiforme ( n=80; 82% ) e diarrea ( 44; 45% ), la maggior parte dei quali di grado 2 o inferiore.
Non è stato registrato alcun carcinoma cutaneo a cellule squamose.
Dei 36 pazienti con mutazioni in BRAF, 30 non avevano ricevuto un inibitore di BRAF in precedenza; in questo sottogruppo sono state notate 2 risposte complete ( entrambe confermate ) e 10 risposte parziali ( 8 confermate ) ( tasso di risposta confermato, 33% ).
La sopravvivenza mediana libera da progressione in questo sottogruppo è stata di 5.7 mesi.
Tra i 6 pazienti sottoposti a precedente inibizione di BRAF, è stata registrata una risposta parziale non-confermata.
Dei 39 pazienti con melanoma BRAF wild-type, sono state confermate 4 risposte parziali ( tasso di risposta confermata, 10% ).
In conclusione, questi dati hanno mostrato una sostanziale attività clinica di Trametinib nel melanoma e suggeriscono che MEK rappresenta un valido bersaglio terapeutico.
Le differenze nei tassi di risposta in base alle mutazioni sottolineano l’importanza in futuro delle analisi mutazionali. ( Xagena2012 )
Falchook GS et al, Lancet Oncol 2012; 13: 782-789
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